Otyłość jako zaburzenie neurokognitywne – nowe podejście terapeutyczne

Czy otyłość to więcej niż problem metaboliczny?

Otyłość jako zaburzenie neurokognitywne – nowe podejście terapeutyczne poprawiające funkcje poznawcze u modeli zwierzęcych

Otyłość, definiowana jako wskaźnik masy ciała (BMI) ≥30 kg/m², jest nie tylko problemem metabolicznym, ale również zaburzeniem neurokognitywnym. Najnowsze badania wskazują, że długotrwałe stosowanie wysokotłuszczowej diety w stylu zachodnim prowadzi do istotnych zaburzeń funkcji mózgu, szczególnie w obszarach odpowiedzialnych za uwagę, pamięć i funkcje wykonawcze. Kora przedczołowa (PFC) jest jednym z regionów najbardziej dotkniętych zmianami neurochemicznymi i strukturalnymi wywołanymi otyłością, co prowadzi do zaburzeń poznawczych, które mogą dodatkowo utrudniać samoregulację żywieniową i podejmowanie decyzji.

Czy kombinacja lorcaserinu i betahistyny poprawia funkcje poznawcze?

Naukowcy z zespołu badawczego postanowili sprawdzić, czy kombinacja dwóch leków – lorcaserinu (selektywny agonista receptorów serotoninowych 5-HT₂C) oraz betahistyny (podwójny agonista receptorów histaminowych H₁ i antagonista receptorów H₃) – może odwrócić deficyty poznawcze wywołane dietą zachodnią u szczurów z otyłością indukowaną dietą (DIO). Badanie to odpowiada na istotną lukę w rozwoju interwencji farmakologicznych dla zaburzeń poznawczych związanych z otyłością i eksploruje potencjał terapeutyczny repozycjonowania zatwierdzonych klinicznie leków poprzez nowatorskie podejście kombinacyjne.

“Zaproponowaliśmy, że lorcaserin zwiększa wyładowania mezokortykalnych neuronów dopaminergicznych poprzez aktywację receptorów 5-HT₂C, podczas gdy betahistyna zwiększa uwalnianie dopaminy poprzez blokowanie hamujących receptorów H₃ na zakończeniach dopaminergicznych” – wyjaśniają autorzy badania. Razem leki te mogą zwiększać poziom dopaminy w korze przedczołowej u otyłych zwierząt, łagodząc dysfunkcję poznawczą poprzez zwiększoną aktywację receptorów dopaminowych na neuronach piramidowych i interneuronach.

Jakie metody zastosowano do oceny funkcji poznawczych?

W badaniu wykorzystano dorosłe samce szczurów Lewis, które przez 8 tygodni otrzymywały standardową dietę laboratoryjną (13% kcal z tłuszczu) lub wysokotłuszczową dietę zachodnią (41% kcal z tłuszczu). Łącznie wykorzystano 80 zwierząt (n = 26 na diecie kontrolnej [CD]; n = 54 na diecie zachodniej [WD]). Szczury podzielono na grupy otrzymujące: placebo, lorcaserin (2 mg/kg), betahistynę (5 mg/kg) lub kombinację obu leków przez 30 dni za pomocą wszczepialnych pomp osmotycznych, co zapewniało stałe uwalnianie substancji. Wybrane dawki opierały się na wcześniejszych badaniach raportujących niskie, ale skuteczne stężenia zdolne do wywoływania zmian metabolicznych i neurofizjologicznych.

Do oceny funkcji poznawczych zastosowano trzy testy behawioralne: test labiryntu Y (ocena spontanicznej alternacji jako miary pamięci przestrzennej roboczej), test rozpoznawania nowych obiektów (NOR) oraz test obiektu w miejscu (OIP). Szczególnie interesujący okazał się test OIP, który angażuje korę przedczołową i okazał się najbardziej czuły na zaburzenia wywołane dietą zachodnią. Wszystkie testy behawioralne przeprowadzono w dwóch punktach czasowych: przed rozpoczęciem leczenia farmakologicznego oraz dzień po zakończeniu 30-dniowego okresu leczenia.

Wyniki badania wykazały, że szczury karmione dietą zachodnią rozwinęły typowe cechy otyłości, w tym zwiększoną masę ciała, wyższy wskaźnik BMI, obwód brzucha, obwód klatki piersiowej, stosunek obwodu brzucha do klatki piersiowej oraz wskaźnik Lee. Co istotne, otyłe szczury wykazywały znacząco gorsze wyniki w teście OIP w porównaniu do zwierząt na diecie standardowej (t₆₆ = 5.75, p < 0.001), co potwierdza hipotezę o upośledzeniu funkcji poznawczych związanych z korą przedczołową w otyłości.

Najciekawsze wyniki dotyczyły efektów terapii kombinowanej. Po 30 dniach leczenia, szczury otrzymujące kombinację lorcaserinu i betahistyny wykazywały znaczącą poprawę w teście OIP w porównaniu do otyłych szczurów otrzymujących placebo (t_16.4 = 3.28, p < 0.01). Chociaż jednokierunkowa ANOVA dla wyników OIP szczurów WD nie wykazała statystycznie istotnych różnic między czterema grupami (F_{3, 50} = 2.37, p = 0.08), post hoc test Holm-Sidaka zidentyfikował istotną różnicę między szczurami WD leczonymi placebo a otyłymi zwierzętami otrzymującymi lorcaserin-betahistynę (p < 0.05).

“Obserwowalny efekt kombinacji lorcaserinu i betahistyny nie różnił się znacząco od oczekiwanego efektu addytywnego (t₁₂ = 1.52, p = 0.153), co sugeruje, że terapia kombinowana wywiera efekt addytywny, a nie synergistyczny czy antagonistyczny” – zaznaczają badacze. Średnia różnica między obserwowaną a oczekiwaną odpowiedzią wynosiła 8,61%.

Jakie mechanizmy mogą tłumaczyć poprawę funkcji poznawczych?

Co ważne, badanie elektrofizjologiczne wykazało, że otyłe szczury miały znacznie mniejszą liczbę spontanicznie aktywnych neuronów dopaminergicznych w polu brzusznym nakrywki (VTA) w porównaniu do szczurów kontrolnych (p < 0.001). Terapia kombinowana zwiększała liczbę aktywnych neuronów dopaminergicznych (Mann-Whitney U = 25, p < 0.05), co sugeruje, że poprawa funkcji poznawczych może wynikać z przywrócenia prawidłowej aktywności szlaku mezokortykalnego. Nie zaobserwowano natomiast istotnych różnic w częstotliwości wyładowań neuronów dopaminergicznych ani we wzorcu wyładowań (wyładowania w seriach) między grupami.

Zaskakującym odkryciem było to, że poprawa funkcji poznawczych nastąpiła bez jednoczesnej redukcji masy ciała czy zmiany parametrów morfometrycznych u otyłych szczurów. “Wskazuje to, że obserwowana poprawa funkcji poznawczych u szczurów nastąpiła niezależnie od efektów metabolicznych leków” – podkreślają autorzy. Ta dysocjacja sugeruje, że lorcaserin-betahistyna selektywnie poprawia funkcje poznawcze związane z korą przedczołową bez wpływu na pobór pokarmu czy masę ciała.

Chociaż dokładne mechanizmy nie zostały w pełni wyjaśnione, mogą one obejmować zmiany w ekspresji receptorów lub ich wrażliwości (tj. receptorów 5-HT₂C i histaminowych), prowadzące do zmniejszenia hamowania lub zwiększenia pobudliwości neuronów dopaminergicznych. Biorąc pod uwagę złożone efekty aktywacji receptora 5-HT₂C na sygnalizację dopaminergiczną oraz szerszy wpływ blokady receptora H₃ na wiele układów neuroprzekaźnikowych poza dopaminą (tj. acetylocholina, noradrenalina), można przypuszczać, że przewlekłe efekty leków mogą również angażować inne neuroprzekaźniki lub szlaki sygnałowe.

Czy wyniki badania mają zastosowanie kliniczne?

Czy wyniki tego badania mogą mieć znaczenie kliniczne dla pacjentów z otyłością? Potencjalnie tak, choć należy pamiętać, że lorcaserin został wycofany z amerykańskiego rynku w 2020 roku ze względu na obawy dotyczące ryzyka nowotworowego. Niemniej jednak, badanie dostarcza dowodów na koncepcję, że jednoczesna modulacja receptorów serotoninowych i histaminowych może stanowić obiecującą strategię terapeutyczną dla łagodzenia zaburzeń poznawczych związanych z otyłością. Wglądy uzyskane z tego badania mogą informować o rozwoju agonistów receptora 5-HT₂C nowej generacji o ulepszonych profilach bezpieczeństwa, a ich połączenie z środkami histaminergicznymi może selektywnie ukierunkować deficyty poznawcze bez wywoływania ryzyka onkogennego.

Badanie ma pewne ograniczenia, w tym wykorzystanie tylko samców szczurów, co ogranicza możliwość generalizacji wyników na obie płcie, oraz brak oceny innych domen poznawczych, takich jak uwaga czy elastyczność poznawcza. Ponadto, długoterminowe efekty behawioralne terapii lorcaserin-betahistyna pozostają niejasne, w tym to, czy korzyści poznawcze utrzymują się w czasie lub prowadzą do poprawy samoregulacji poboru pokarmu. Co więcej, badanie nie analizowało indywidualnej zmienności w odpowiedzi na leki, szczególnie różnic płciowych, które mogą być kluczowe zarówno dla możliwości uogólnienia, jak i znaczenia translacyjnego wyników.

Dalsze badania powinny oceniać zmiany w uwalnianiu dopaminy w korze przedczołowej przy użyciu technik in vivo, takich jak mikrodializa, szybka cykliczna woltamperometria lub fotometria światłowodowa. Równolegle, analizy molekularne i biochemiczne, takie jak ilościowy PCR i Western blotting, mogłyby oceniać poziomy ekspresji kluczowych genów i białek zaangażowanych w syntezę dopaminy (np. hydroksylaza tyrozynowa), funkcję receptorów (np. D1, D2, 5-HT₂C, H₁/H₃) oraz transport dopaminy (np. DAT, VMAT2) w korze przedczołowej i VTA. Ponadto, zastosowanie specyficznych dla receptorów antagonistów, takich jak SB242084 dla receptorów 5-HT₂C i triprolidyna dla receptorów H₁, mogłoby określić względny wkład szlaków serotoninergicznych i histaminergicznych w obserwowane efekty.

Wyniki te otwierają nowe perspektywy w leczeniu otyłości, podkreślając znaczenie podejścia uwzględniającego nie tylko aspekty metaboliczne, ale również neurokognitywne. Dla lekarzy pracujących z pacjentami z otyłością oznacza to potrzebę holistycznego spojrzenia na tę chorobę i rozważenia strategii terapeutycznych ukierunkowanych również na poprawę funkcji poznawczych, co może przyczynić się do lepszej samoregulacji i skuteczniejszego leczenia otyłości w długim okresie.

Podsumowanie

Badanie koncentruje się na wpływie kombinacji lorcaserinu i betahistyny na funkcje poznawcze u szczurów z otyłością indukowaną dietą. Wykazano, że długotrwałe stosowanie diety wysokotłuszczowej prowadzi do zaburzeń funkcji mózgu, szczególnie w korze przedczołowej. W eksperymencie na 80 szczurach zastosowano terapię kombinowaną przez 30 dni, wykorzystując testy behawioralne do oceny funkcji poznawczych. Wyniki wykazały znaczącą poprawę w teście obiektu w miejscu u szczurów otrzymujących kombinację leków. Badania elektrofizjologiczne potwierdziły zwiększenie liczby aktywnych neuronów dopaminergicznych w polu brzusznym nakrywki. Co szczególnie interesujące, poprawa funkcji poznawczych nastąpiła bez redukcji masy ciała. Mimo że lorcaserin został wycofany z rynku w 2020 roku, wyniki badania sugerują potencjał terapeutyczny jednoczesnej modulacji receptorów serotoninowych i histaminowych w leczeniu zaburzeń poznawczych związanych z otyłością.