Czy nowe strategie poprawy funkcji poznawczych w schizofrenii mogą zmienić terapię?
Przeprowadzona meta-analiza podwójnie zaślepionych, randomizowanych badań kontrolowanych placebo oceniała skuteczność antagonistów receptora histaminowego H3 (H3R-ANTs) oraz inwersyjnych agonistów (H3R-IAs) w leczeniu schizofrenii. Badanie to odpowiada na istotną potrzebę kliniczną, gdyż standardowe leki przeciwpsychotyczne, choć skuteczne w leczeniu objawów pozytywnych i negatywnych, nie wykazują wystarczającej efektywności w poprawie zaburzeń poznawczych, które odpowiadają za znaczną część (73,4%) ekonomicznego obciążenia związanego z tą chorobą.
Analizą objęto 11 badań klinicznych z udziałem łącznie 754 pacjentów, które oceniały skuteczność preparatów takich jak ABT-288, betahistyna, GSK239512, MK-0249 i pitolisant. Badania prowadzono w różnych krajach, w tym w USA, Chinach, Izraelu i Rosji. Większość pacjentów przyjmowała leki przeciwpsychotyczne drugiej generacji, a czas trwania badań wynosił od 2 do 16 tygodni. Sześć badań było sponsorowanych przez instytucje akademickie, pozostałe przez przemysł farmaceutyczny. Większość badań została oceniona jako obarczona wysokim ryzykiem błędu metodologicznego lub budzące pewne zastrzeżenia.
Jakie są rezultaty przebadanych interwencji?
Najważniejszym odkryciem meta-analizy jest wykazanie, że betahistyna przewyższała placebo w poprawie ogólnych funkcji poznawczych (SMD = -0,61; 95% CI: -1,03 do -0,18) oraz w poszczególnych domenach poznawczych: szybkości przetwarzania (SMD = -0,44), uwagi/czujności (SMD = -0,43), pamięci roboczej (SMD = -0,48), uczenia werbalnego (SMD = -0,62) i uczenia wizualnego (SMD = -0,57). Wszystkie wyniki były istotne statystycznie. Natomiast inne badane preparaty H3R-ANTs/H3R-IAs nie wykazały przewagi nad placebo w poprawie funkcji poznawczych.
W zakresie objawów depresyjnych, zarówno kombinacja betahistyny z reboxetyną (SMD = -4,04; 95% CI: -5,10 do -2,97), jak i pitolisant (SMD = -3,24; 95% CI: -4,22 do -2,26) wykazały znaczącą przewagę nad placebo. Wyniki te są szczególnie obiecujące, choć pochodzą tylko z pojedynczych badań.
Interesujące jest, że w jednym badaniu ABT-288 wykazał gorsze wyniki niż placebo w zakresie skali CGI-S (SMD = 0,31; 95% CI: 0,02 do 0,61), co wskazuje na potencjalne pogorszenie ogólnego stanu klinicznego. Jednakże, ponieważ wynik ten pochodzi z pojedynczego badania, a optymalna dawka ABT-288 dla pacjentów ze schizofrenią nie jest znana, interpretacja tego wyniku wymaga ostrożności.
Analizowane preparaty H3R-ANTs/H3R-IAs (z wyjątkiem betahistyny) wykazały zwiększone ryzyko bezsenności (RR = 2,18; 95% CI: 1,05 do 4,55), natomiast nie zaobserwowano istotnych różnic w zakresie akceptowalności, tolerancji i innych parametrów bezpieczeństwa w porównaniu z placebo. Badane leki nie wpływały istotnie na masę ciała, obwód talii i bioder ani na parametry metaboliczne, takie jak poziom trójglicerydów, cholesterolu LDL i cholesterolu całkowitego w surowicy.
- Betahistyna wykazała znaczącą przewagę nad placebo w poprawie funkcji poznawczych (SMD = -0,61)
- Skuteczność betahistyny potwierdzono w następujących obszarach:
– szybkość przetwarzania
– uwaga/czujność
– pamięć robocza
– uczenie werbalne i wizualne - Kombinacja betahistyny z reboxetyną oraz pitolisant wykazały znaczącą skuteczność w redukcji objawów depresyjnych
- Badania objęły łącznie 754 pacjentów w 11 próbach klinicznych
W jaki sposób betahistyna wpływa na układ neuroprzekaźników?
Mechanizm działania betahistyny, która wykazała największą skuteczność, polega na podwójnym oddziaływaniu jako agonista receptora H1 i antagonista receptora H3. To zwiększa uwalnianie histaminy i innych neuroprzekaźników, w tym acetylocholiny i glutaminianu, co może prowadzić do poprawy procesów synaptoplastycznych związanych z funkcjami poznawczymi. Badania na zwierzętach wykazały, że uwalnianie neuroprzekaźników indukowane przez H3R-ANT prowadzi do aktywacji postsynaptycznych szlaków receptorowych, takich jak fosforylacja czynnika transkrypcyjnego CREB (cAMP response element binding protein), istotnego dla funkcji poznawczych.
Dodatkowo, działanie agonistyczne betahistyny na receptor H1 może przeciwdziałać sedacyjnym efektom niektórych leków przeciwpsychotycznych, które działają antagonistycznie na ten receptor. Jest to istotne, ponieważ wiele leków przeciwpsychotycznych, takich jak kwetiapina, olanzapina i klozapina, ma działanie antagonistyczne na receptor H1, co może przyczyniać się do ich efektów sedacyjnych.
- Pozytywne rezultaty dotyczące betahistyny i pitolisantu pochodzą tylko z pojedynczych badań
- Krótki czas trwania badań (2-16 tygodni) jest niewystarczający dla oceny długoterminowej skuteczności
- Brak analizy kompatybilności z różnymi lekami przeciwpsychotycznymi
- Większość badań została oceniona jako obarczona wysokim ryzykiem błędu metodologicznego
Co mówią ograniczenia badań i perspektywy na przyszłość?
Warto zauważyć, że badanie przeprowadzone przez Wang i współpracowników (2021) było jedynym, które wykazało przewagę betahistyny nad placebo w poprawie wyniku kompozytowego MCCB, podczas gdy inne badania nie wykazały takiej różnicy. Rozbieżności te mogą wynikać z małej liczebności próby w poszczególnych badaniach, co stanowi jedno z uzasadnień dla przeprowadzenia meta-analizy.
Mimo obiecujących wyników, badanie ma istotne ograniczenia. Pozytywne rezultaty dotyczące betahistyny i pitolisantu pochodzą tylko z pojedynczych badań. Czas trwania analizowanych badań był stosunkowo krótki (2-16 tygodni), co jest niewystarczające dla oceny długoterminowej skuteczności w chorobie przewlekłej, jaką jest schizofrenia. Ponadto, nie przeprowadzono analizy kompatybilności badanych preparatów z różnymi lekami przeciwpsychotycznymi, co jest istotne dla optymalizacji terapii.
Wyniki tej meta-analizy wskazują, że betahistyna oraz pitolisant mogą stanowić obiecujące uzupełnienie standardowej terapii przeciwpsychotycznej, szczególnie w poprawie funkcji poznawczych i objawów depresyjnych u pacjentów ze schizofrenią. Konieczne są jednak dalsze badania replikacyjne z większą liczbą uczestników i dłuższym okresem obserwacji, aby potwierdzić te wstępne, ale obiecujące wyniki.
Podsumowanie
Meta-analiza obejmująca 11 badań klinicznych z udziałem 754 pacjentów wykazała, że betahistyna znacząco przewyższa placebo w poprawie funkcji poznawczych u osób ze schizofrenią. Lek wykazał skuteczność w wielu domenach poznawczych, w tym w szybkości przetwarzania, uwadze, pamięci roboczej oraz uczeniu werbalnym i wizualnym. Betahistyna, działając jako agonista receptora H1 i antagonista H3, zwiększa uwalnianie histaminy i innych neuroprzekaźników, co może prowadzić do poprawy procesów synaptoplastycznych. Dodatkowo, kombinacja betahistyny z reboxetyną oraz pitolisant wykazały znaczącą skuteczność w redukcji objawów depresyjnych. Mimo obiecujących wyników, badania mają pewne ograniczenia, w tym krótki czas trwania i małą liczebność próby, co wskazuje na potrzebę dalszych, bardziej rozbudowanych badań klinicznych.
